Quando o médico nigeriano Garba Iliyasu tinha 10 anos, uma cobra venenosa mordeu um membro da família. O homem sobreviveu, mas “foi bastante severo”, lembra Iliyasu. “[Ele] estava sangrando muito … Do nariz. Da boca. Do ouvido. ”
Desde então, Iliyasu, especialista em doenças infecciosas e tropicais, atendeu centenas de vítimas de picadas de cobra no Hospital Geral de Kaltungo, um centro de saúde para o estado de Gombe. Durante os dois picos anuais de casos de picadas de cobra – as estações de plantio na primavera e colheita no outono – “vemos cerca de seis, sete a 10 pacientes por dia, em média”, diz ele. O hospital tem apenas algumas dezenas de leitos. “Na maioria das vezes, você vê os pacientes no chão.”
No mundo ocidental, picadas de cobra são um problema menor. Nos Estados Unidos e na Europa, os casos são raros e quase nunca fatais. Mesmo na Austrália – famosa por suas cobras venenosas e mortais – as mordidas são responsáveis por apenas um punhado de mortes anuais.
Mas na África subsaariana, cerca de 270.000 pessoas são mordidas a cada ano , resultando em mais de 55.000 casos de transtorno de estresse pós-traumático, mais de 14.700 amputações e cerca de 12.300 mortes, Iliyasu e colegas estimados em Toxicon em março de 2019. Adicione na Índia e outros pontos quentes de picadas de cobra e os números anuais sobem para mais de 2 milhões de picadas que precisam de tratamento clínico, de acordo com a Organização Mundial de Saúde. Entre 80.000 e 138.000 vítimas morrem e cerca de três vezes esse número têm uma deficiência que transforma vidas.
As picadas de cobra são “uma doença negligenciada que afeta a parte negligenciada da sociedade”, diz Iliyasu. Os piores efeitos ocorrem principalmente nas comunidades rurais pobres que dependem da agricultura e pastoreio. Visite esses lugares, diz ele, e “você verá como é devastador o efeito da picada de cobra”. As vítimas costumam ser o principal ganha-pão de suas famílias, portanto, cada morte e deficiência contribui para o ciclo da pobreza.
Mas as picadas de cobra estão finalmente recebendo a atenção de que tanto precisavam. Em 2017, a OMS reconheceu oficialmente as picadas de cobra como uma doença tropical negligenciada. Essa designação levou a um influxo de financiamento para pesquisas inovadoras; o maior, mais de US $ 100 milhões, veio em 2019 do Wellcome Trust.
Existem tratamentos eficazes para a picada de cobra, e esses antivenenos são considerados o “padrão ouro” de tratamento. Se a vítima receber o antiveneno correto logo após uma mordida – dentro de uma ou duas horas – as chances de sobrevivência são “muito, muito altas”, diz Nicholas Casewell, um cientista biomédico da Liverpool School of Tropical Medicine, na Inglaterra.
Mas esse “se” parece grande, com grandes desafios permanecendo, incluindo as dificuldades de acesso rápido aos cuidados e o fato de que a maioria dos anti-venenos funcionam contra apenas algumas das centenas de espécies perigosas de cobras venenosas. Os antivenenos também são “uma tecnologia que viu inovação limitada por 120 anos”, diz Andreas Laustsen, pesquisador de biotecnologia e empresário da Universidade Técnica da Dinamarca em Kongens Lyngby.
Agora, pesquisadores de campos díspares da ciência estão se reunindo para reimaginar a maneira como as picadas de cobra são gerenciadas. Casewell, Laustsen e outros estão aprimorando os tratamentos atuais, reaproveitando produtos farmacêuticos e até mesmo criando nanopartículas que impedem a toxina. O trabalho oferece esperança de que pessoas em todos os lugares, mesmo em áreas remotas, possam eventualmente coexistir com cobras com segurança.
Perigo claro
As picadas de cobras venenosas, uma doença tropical negligenciada, causam os maiores danos no Sul e Sudeste da Ásia, na África Subsaariana e em partes da América Central e do Sul. Dados recentes da Índia e da África Subsaariana ainda são considerados subestimados.
Um padrão ouro manchado
Há um ditado que diz que “o tempo é tecido”. Quanto mais tempo leva para impedir que o veneno de uma cobra se mova pelo corpo da vítima, mais danos ocorrem. A destruição começa no momento da mordida, e o coquetel de proteínas e outras moléculas no veneno continuará a devastar até que o sistema imunológico produza anticorpos suficientes para remover ou destruir essas toxinas. O problema é que, quando os anticorpos aumentam, geralmente é tarde demais.
A máxima do tecido é especialmente verdadeira para picadas de víboras e outras cobras com venenos que atingem o sangue e os tecidos moles e, portanto, tendem a causar mais danos físicos. Mas a velocidade também é importante para picadas de cobras com veneno paralítico, como a cobra indiana ( Naja naja ) e a mamba negra do sul da África ( Dendroaspis polylepi ). Suas toxinas direcionadas às células nervosas irão desacelerar progressivamente os músculos até que os pulmões e o coração parem de funcionar.
É aí que entram os antivenenos. Eles aceleram a eliminação de toxinas do sistema imunológico, porque os antivenenos são, eles próprios, anticorpos retirados do sangue de grandes animais, geralmente cavalos, que foram injetados com veneno. Quando administrados logo após uma picada de cobra, os antivenenos funcionam bem.
Mas, por inúmeras razões, a entrega rápida geralmente não acontece.
Nas comunidades rurais, pode haver relativamente poucos profissionais de saúde que possam estocar e administrar os medicamentos administrados por via intravenosa, que geralmente requerem refrigeração. Na Índia, por exemplo, os funcionários das clínicas de saúde pública rurais raramente têm os recursos ou o treinamento para administrar os medicamentos com segurança e monitorar os efeitos colaterais do tratamento.
Os pacientes geralmente são enviados por várias horas para hospitais regionais maiores com mais experiência. “Muitas [vítimas de mordidas] morrem no caminho”, disse Kartik Sunagar, um biólogo evolucionário do Instituto Indiano de Ciência em Bangalore. Sunagar escreveu sobre os desafios de desenvolver antivenenos com Casewell, Laustsen e o cientista de veneno Timothy Jackson de Liverpool no August Trends in Pharmacological Sciences.
Depois que um paciente chega ao hospital, ainda podem ocorrer atrasos, diz Laustsen, porque a equipe médica espera até ter certeza de que alguém precisa do antiveneno antes de administrá-lo. Uma grande parte das picadas de cobra são “secas”, o que significa que nenhum veneno é injetado, então o antiveneno nem sempre é necessário.
Pode ser difícil decidir qual antiveneno usar. Para aglutinar e remover substâncias tóxicas, os anticorpos precisam corresponder quase exatamente ao seu alvo. E como cada espécie de cobra produz sua própria mistura única de toxinas, a maioria dos venenos precisa de um antiveneno específico. Como as vítimas de mordidas raramente conseguem identificar com segurança as espécies que as picaram, os médicos devem esperar que surjam sinais claros de danos para determinar o antiveneno correto.
Uma abordagem “melhor prevenir do que remediar” pode parecer justificada, mas injetar antiveneno quando não for necessário ou se for do tipo errado pode colocar o paciente em risco ainda maior. Por mais úteis que os anticorpos derivados de cavalos possam ser, “o sistema imunológico humano os reconhecerá como estranhos”, observa Laustsen, e pode lançar um ataque. Esta reação ao próprio antiveneno pode ser fatal se não for tratada imediatamente.
Opções mais amigáveis
Durante a última década ou mais, os pesquisadores têm trabalhado para tirar os cavalos da equação para tornar os antivenenos mais seguros – e talvez mais baratos. Laustsen está explorando algumas abordagens para evitar as reações do corpo aos anticorpos produzidos em cavalos.
Uma opção é produzir anticorpos “humanizados” em laboratório, substituindo as extremidades de um gene de anticorpo humano pelas partes neutralizadoras de veneno de um gene de anticorpo equino eficaz, para que o corpo do paciente não veja as proteínas do anticorpo como estranhas. Mas, melhor ainda, ele espera descobrir anticorpos totalmente humanos eficazes. Com ambas as abordagens, diz ele, “você removeria pelo menos 90 por cento de todos os efeitos colaterais”.
Tirar os cavalos da mistura também pode abrir a porta para o desenvolvimento de anticorpos que atuam contra venenos de mais do que algumas espécies. Laustsen e colegas descreveram uma abordagem promissora em 1º de julho na Scientific Reports . A chave é pegar genes de anticorpos humanos e inseri-los em vírus que infectam bactérias, que constroem os anticorpos em suas cascas.
Uma vez que já existem grandes bancos de dados de genes de anticorpos humanos, uma grande variedade de diferentes anticorpos humanos podem ser inseridos em vírus para testes de alto rendimento para encontrar anticorpos que podem se ligar a – e talvez neutralizar – toxinas do veneno.
Como prova de conceito, a equipe de Laustsen testou 40 bilhões de anticorpos de pessoas e identificou um candidato particularmente interessante: protegeu células humanas em placas de laboratório de mais de uma dúzia de toxinas letais de três espécies de cobras.
Assim que os anticorpos mais amplamente eficazes forem encontrados, Laustsen espera copiar uma página do manual de produção de insulina. Para o tratamento do diabetes, a insulina costumava ser extraída do pâncreas de animais; agora, é feito por bactérias modificadas em grandes tanques de fermentação. Um processo semelhante poderia funcionar para produzir antiveneno de amplo espectro, diz ele.
Tirar a produção de anticorpos dos animais também pode ter outro benefício importante: custos de produção mais baixos. No momento, “o antiveneno é uma das drogas mais caras que você pode encontrar nas áreas rurais”, explica Muhammad Hamza, um médico que, como Iliyasu, divide seu tempo entre a pesquisa no Hospital de Ensino Aminu Kano da Nigéria e o tratamento de pacientes no centro de tratamento regional no estado de Gombe. Muitos dos pacientes de Hamza poderiam ser salvos por antiveneno, diz ele, mas eles não podem pagar por isso. Se o governo não mantiver a clínica abastecida com medicamentos gratuitos, os pacientes morrem.
Na Nigéria, um frasco de antiveneno custa cerca de US $ 60 a US $ 70, diz Iliyasu. Ele viu pacientes venderem seus animais, casas e fazendas para pagar pelo tratamento.
Os antivenenos projetados sem animais economizariam o dinheiro dos pacientes porque a mistura ideal de anticorpos seria mais potente. Pelo menos 70 por cento dos anticorpos nos antivenenos atuais não neutralizam as toxinas do veneno , observa Iliyasu. Como resultado, geralmente são necessários vários frascos de antiveneno – às vezes até 10 – para tratar um paciente picado. Aumentar a porcentagem de anticorpos neutralizantes em cada frasco ajudaria muito a tornar os antivenenos acessíveis, diz Iliyasu – e é por isso que ele está animado para ver o afastamento da produção animal.
Mochila bagunçada
Os venenos de cobra geralmente contêm dezenas a centenas de toxinas individuais. Duas misturas de veneno de cobras são mostradas aqui. O veneno da víbora do tapete contém muitas toxinas de metaloproteinase, que podem causar paralisia e danos aos tecidos.
A maioria dos venenos de cobra, que podem variar muito entre as espécies de cobras, se enquadram em grupos reconhecíveis. Quatro dos grupos mais comuns e perniciosos e seus efeitos tóxicos estão listados abaixo.
| Nome do grupo de toxinas | Principal ação molecular | Efeitos potenciais no corpo |
| Fosfolipase A2s | Corte certas gorduras | • Sistema imunológico : inflamação intensa (vermelhidão e inchaço) • Sangue : hematomas e sangramento • Tecido : lesão muscular; insuficiência renal • Sistema nervoso : dor aguda e intensa; paralisia |
| Metaloproteinases | Corte certas proteínas | • Sistema imunológico : Edema doloroso • Sangue : Danos nos vasos sanguíneos; hematomas e sangramento, especialmente interno • Tecido : bolhas na pele e feridas visíveis • Sistema nervoso : paralisia |
| Serina proteases | Corte certas proteínas | • Sistema imunológico : inchaço leve e doloroso • Sangue : hematomas e sangramento, interno ou externo • Sistema nervoso : dor leve |
| Toxinas de três dedos | Bloqueie ou ative outras proteínas | • Sangue : hematomas e sangramento, interno e externo • Tecido : coração acelerado e parada cardíaca; feridas visíveis • Sistema nervoso : dormência; paralisia |
Uma pílula para picada de cobra
Outros pesquisadores estão recorrendo aos medicamentos existentes para expandir as opções de tratamentos para picadas de cobra.
As toxinas do veneno geralmente causam danos ao realizar ações moleculares específicas, como cortar certas proteínas ou gorduras dentro das células. Moléculas direcionadas que interferem com esse trabalho nefasto podem potencialmente interromper as toxinas.
A ideia de usar drogas diferentes de anticorpos para inibir as toxinas do veneno não é nova. Mas não foi até as revoluções da tecnologia molecular e genética do final do século 20 que os cientistas puderam realmente desconstruir os venenos para descobrir quais componentes são responsáveis pelos piores efeitos de um veneno. “Agora temos um controle muito bom sobre o que são as toxinas”, diz Casewell.
É improvável que uma droga, ou mesmo uma combinação, seja capaz de neutralizar a diversidade de toxinas prejudiciais presentes nos venenos de cobra e funcione tão eficazmente quanto os antivenenos tradicionais. Mas o objetivo de Casewell não é substituir os antivenenos; ele quer diminuir com segurança as toxinas de veneno mais perniciosas para dar aos pacientes tempo para chegar a uma clínica.
Ele e seus colegas têm se concentrado até agora nas metaloproteinases – toxinas que fragmentam as proteínas e são os principais participantes da natureza letal e destrutiva dos venenos que destroem os tecidos, como os das víboras com escama de serra ( Echis spp.). O grupo de Casewell escolheu alguns medicamentos já existentes no mercado que ligam os íons metálicos de que essas proteinases precisam para funcionar e, de cara, os medicamentos foram surpreendentemente bem-sucedidos.
O grupo demonstrou que uma pequena molécula de droga existente usada para tratar envenenamento por metais pesados poderia reduzir o dano mortal de mordidas de víbora em animais de laboratório ( SN: 6/6/20, p. 12 ). E quando combinada com outra droga que inibe uma família de toxinas que destroem certas gorduras, a droga era ainda mais poderosa. Em testes com animais, a combinação neutralizou os venenos de uma coleção mais diversa de cinco espécies de cobras de todo o mundo.
Dupla de drogas
Duas drogas juntas – o inibidor da PLA2 varespladibe e o inibidor da metaloproteinase marimastat – salvaram camundongos de doses letais de cinco venenos de cobra diferentes (resultados contra dois dos venenos mostrados abaixo). Mesmo quando as drogas foram administradas 15 minutos após a injeção do veneno, os ratos sobreviveram (linhas azuis). Os ratos que não receberam os medicamentos morreram em quatro horas (vermelho).
Efeito da combinação de duas drogas em camundongos injetados com veneno de cobra
Víbora de sopro ( Bitis arietans )
O trabalho é “bastante empolgante”, diz Casewell, porque significa que drogas de pequenas moléculas podem superar o problema de fragmentação geográfica – cada veneno precisa de seu próprio antídoto – que mantém os mercados de antiveneno muito pequenos e não lucrativos para as empresas farmacêuticas investirem.
Como um bônus, essas pequenas moléculas estão disponíveis na forma de pílulas e não precisam de refrigeração ou administração especializada, tornando-as mais fáceis de distribuir em comunidades rurais. Dessa forma, essas drogas podem se tornar uma importante “ponte para o atendimento”, diz Iliyasu.
Próxima geração de tratamentos
Embora os comprimidos por si só nunca sejam um tratamento independente para picadas de cobra, existem outras alternativas aos antivenenos convencionais, diz Shih-Hui Lee, da Universidade da Califórnia, Irvine. “Podemos usar um polímero.”
Lee e seu colega Kenneth Shea são novos no campo do tratamento de picadas de cobra. “Não somos pessoas venenosas de cobra”, admite Shea. Eles nem são biólogos. Os dois são cientistas de materiais. Mas a abordagem deles para revisar o antiveneno está tão fora da caixa que está sendo notada.
Ambos passaram grande parte de suas carreiras projetando polímeros de carbono – essencialmente, nanopartículas de plástico – com propriedades específicas e desejáveis. Depois de um tempo, a dupla começou a se perguntar se seus plásticos de design, que podiam se ligar a certas partes das proteínas, poderiam imitar as ações dos anticorpos.
Shea começou com melitina, uma toxina do veneno de abelha. Para sua surpresa, as nanopartículas de polímero funcionaram . Quando injetadas em camundongos logo após a injeção de uma dose de melitina com risco de vida, as partículas se aglutinaram o suficiente da toxina para salvar a vida dos animais, relataram Shea e seus colegas no Journal of the American Chemical Society em 2010.
Esses resultados o ajudaram a recrutar Lee para o projeto antiveneno e a convencer o respeitado especialista em picadas de cobra José María Gutiérrez, da Universidade da Costa Rica em San José, a colaborar. Com sua ajuda, Shea e Lee voltaram seus olhos para a fosfolipase A2s, uma grande família de toxinas encontradas em muitos venenos mortais de cobra.
Mais uma vez, diz Lee, as nanopartículas de polímero neutralizaram as toxinas . Em 2018, as partículas se mostraram eficazes contra outra família de toxinas de cobra, chamadas toxinas dos três dedos. Os anticorpos de “plástico” salvaram ratos do veneno de cobra , e ratos saudáveis que os receberam não tiveram reações adversas, informou a equipe em PLOS Neglected Tropical Diseases .
Combate de cobra
Quando testados em camundongos, os anticorpos de nanopartículas sintéticas evitaram a morte do tecido da pele causada pelo veneno da cobra cuspidor de pescoço preto. As nanopartículas foram mais eficazes quando injetadas na ferida logo após a injeção do veneno (0 min); quanto mais tempo esperar, maior será o ferimento.
Ainda existem alguns desafios de design a superar antes de testar os polímeros em pessoas. A equipe quer colocar esses anticorpos sintéticos em dispositivos injetáveis - bem como um EpiPen – mas agora, as nanopartículas são provavelmente muito grandes. Portanto, o próximo obstáculo é torná-los menores e mais capazes de viajar do local da injeção em um músculo para os tecidos circundantes.
Mas o maior desafio é convencer as agências de financiamento de que os anticorpos sintéticos devem estar na mesa. A hesitação é compreensível, diz Shea, já que não há nada como essas nanopartículas no mercado. “Isso não foi testado, então tem que haver um elemento de fé nisso”, diz ele.
Ainda assim, Shea e Lee acreditam em sua criação. Produzir um antiveneno de amplo espectro com as nanopartículas “é tecnicamente muito menos desafiador” do que com anticorpos biológicos, diz Shea, então se a equipe puder garantir investidores, ele acredita que as nanopartículas têm o potencial de ser “um antídoto bastante barato”.
Outros também estão saindo da caixa. Graças ao influxo de fundos nos últimos anos, pesquisadores em todo o mundo estão tentando todos os tipos de abordagens não convencionais para remédios contra picadas de cobra. Existem laboratórios que esperam projetar moléculas de DNA conhecidas como aptâmeros que agem como anticorpos. Outros estão se voltando para animais, como gambás, que são naturalmente imunes a venenos na esperança de traduzir essa imunidade em novas drogas. Todo esse trabalho está levando a alguns desenvolvimentos tecnológicos verdadeiramente interessantes, diz Casewell.
Mas nada disso fará diferença se não houver investimentos em infraestrutura e educação, alerta Hamza. “Uma coisa é ter a droga … outra coisa é colocá-la à disposição das partes mais remotas do mundo”.
Ele está mais animado com os aplicativos de smartphone que podem dizer às pessoas em áreas remotas onde está o antiveneno mais próximo disponível, por exemplo. E algo tão simples como fornecer aos fazendeiros botas sólidas com instruções sobre quando e por que usá-las pode evitar que incontáveis picadas de cobra aconteçam.
Com milhões de picadas de cobra ocorrendo todos os anos, certamente há muitas oportunidades de melhorar a situação – e todas elas precisam de atenção, diz Casewell. Essa atenção está finalmente chegando. “Este é um momento único na vida para picadas de cobra”, diz ele.
Fonte: Science News
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